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左金丸工艺参数的优化与工艺验证

作者:www.jiaoshilw.com 更新时间:2018/10/12 13:09:34

左金丸源自朱丹溪的《丹溪心法》,是由黃连与吴茱萸按照六份配一份的比例组合而成,是治疗胃热症的中药经典方剂[1]。现收载于《中国药典》2015年版一部,由吴茱萸100 g、黄连600 g两味药材组成的水丸剂,具有泻火,疏肝,和胃,止痛之效。用于肝火犯胃,脘胁疼痛,口苦嘈杂,呕吐酸水,不喜热饮之症[2]。现代临床多用于治疗胃热及胃溃疡等症[3-5]。 
  现代研究主要在左金丸的主要化学成分[6-7]、物质基础[8]、溶出行为[9-10]以及质量控制手段[11-12]等方面,而工艺研究鲜有报道。左金丸虽仅有2味药材,但作为水丸剂,我们在生产实践中发现,由于其纤维成分较多,制丸过程中极易出现丸药表面开裂的现象。本实验通过对不同丸径、用水量及干燥温度的优化,取得了较好效果,并通过工艺验证证实工艺简单易行、稳定性好。 
  1 材料和方法 
  1.1 实验材料 
  本实验用到的材料黄连(批号170113)和吴茱萸(批号160504)均购于上海真仁堂药业有限公司,并经上海和黄药业有限公司质量检验部检验,符合《中国药典》(2015年版)一部的相关规定要求。盐酸小檗碱(批号110713-201613)对照品购于中国药品生物制品检定总院。 
  1.2 仪器与设备 
  本次实验所涉及仪器与设备清单见表1。实验所涉及的相关仪器已经过校验,并已确认在校验有效期内。  
  1.3 处方与制法 
  黄连600 g、吴茱萸100 g,以上二味,粉碎成细粉,过筛,混匀。用水泛丸,干燥,即得[2]。 
  1.4 实验方法 
  1.4.1 实验设计 
  左金丸的制丸方式为以水为粘合剂,采用泛制法进行制丸,通过前期预实验确定,影响丸药外观开裂的主要因素为:丸径大小、干燥温度和加水量,对每个因素考察3个试验水平,因此,采用4因素3水平的正交试验表,其中第4因素轮空,故删除[13](表2)。  1.4.2 评价指标 
  以丸药外观作为指标,采用评分制,丸药外观满分为10分。按照外观开裂(且不圆整)、部分开裂(或部分不圆整)、不开裂(且圆整)的等次,按照丸数比例进行评分。每批实验的丸药,随机抽取10组、每组10丸,放置于玻璃皿中,观察丸药外观,判断丸药外观是否开裂、圆整,按照比例打分。 
  以丸药溶散时限为指标,每批实验的丸药,随机抽取丸药6丸,按照《中国药典2015年版》四部的溶散时限测定法测定丸药的溶散时限。 
  1.4.3 实验方法 
  按照处方量取二味药材,粉碎制得左金丸粉。按照正交试验表设定的条件试验,干燥至丸药水分≤9.0%为干燥终点,收集丸药,分别判断丸药外观和测试丸药溶散时限,记录干燥时间和丸药水分,进行汇总评价。 
  1.4.4 左金丸粉的制备 
  将二味药材混合投入粉碎,经过粗粉碎机粉碎,再经过锤式粉碎机细粉碎,所得粉料,经标准筛分选测试,可达到细粉要求(全部过80目,其中95%以上过100目),即制备得到左金丸粉。 
  2 结果 
  2.1 正交试验结果 
  按照上述实验方法进行试验,完成的试验结果进行汇总分析(表3)。并将各实验的干燥时间和丸药水分记录汇总(表4),作为结果判断的辅助参考。   
  以丸药外观为评价指标,由表3极值R大小,得到各因素的主次顺序依次为A>B>C,工艺以A2B2C1为佳;以溶散时限为指标,得到各因素的主次顺序依次为A>C>B,工艺以A1C1B2为佳,综合上述评价指标,对于因素A(丸药丸径),从外观指标分析,水平2显著优于水平1,而从溶散时限指标分析,水平1和水平2均符合中国药典2015年版一部要求(溶散时限≤60 min)。 
  从记录的干燥时间和丸药水分分析:干燥温度越高、外观开裂情况越明显;最终丸药水分越低、外观开裂情况也较明显。为了获得较好的丸药外观,同时考虑能耗及生产效率,干燥温度选取70 ℃为佳。 
  因此,确定最佳工艺条件为:A2B2C1,即:控制丸药丸径为5 mm(4.75~5.25 mm),干燥温度控制在70℃,加水量(以药粉计)为0.55 L/kg。 
  2.2 工艺验证与稳定性考察 
  按照法定处方量的30倍量,进行3批次的左金丸工艺验证,批号为S170302、S170303、S170304。进一步考察工艺参数的稳定性。 
  1)指标性成分盐酸小檗碱的含量测定 供试品溶液的制备、对照品溶液的制备及测定方法参见文献[2]。样品的色谱图见图1。其中,16.810 min的峰为盐酸小檗碱,距离最近的14.942 min为杂峰,具有很好的分离效果。  
  2)左金丸粉中盐酸小檗碱的含量均匀性验证 工艺验证中,按照工艺要求对粉碎得到的细粉进行混合,确认粉料中盐酸小檗碱的均匀性,结果显示3批次左金丸粉的盐酸小檗碱含量RSD均<5.0%(表5),證实均匀性良好。
  2.3 左金丸工艺验证及加速稳定性试验 
  上述3批次产品主要质量指标结果见表6。产品在温度40 ℃±2℃,相对湿度75%±5%条件下,进行6个月的加速稳定性试验,结果合格(表7)。  
  工艺验证结果表明,产品的主要质量指标均符合质量标准要求,指标性成分盐酸小檗碱的转移率稳定。此外,产品在温度40 ℃±2 ℃,相对湿度75%±5%的加速试验条件下,主要质量指标仍符合要求,从而进一步证实,左金丸优化后工艺参数可行、稳定。  
  3 讨论 
  《中国药典》2015年版一部收载了大量中药水丸品种,其中大部分为中药经典方剂,具有很好的临床效果。但由于根茎类药材含有大量的纤维类成分,而水丸以水为粘合剂进行泛制,制丸过程中易出现药丸开裂等外观不良的情况。本研究在不改变基本制法的前提下,通过控制药丸的粒径及干燥温度,有效解决了左金丸药丸开裂的问题,可为其他存在类似问题的中药水丸提供参考。 
  参考文献 
  [1] 陈荣, 杨少华. 《丹溪心法》左金丸浅识[J]. 中医杂志, 2003, 44(z2): 5-6. 
  [2] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典(2015年版)一部[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2015: 763-764. 
  [3] 王伟钦. 左金丸合丹栀逍遥散治疗肝胃郁热型胃溃疡48例临床观察[J]. 云南中医中药杂志, 2017, 38(9): 36-37. 
  [4] 周祥羽, 邹忠杰. 左金丸化学成分及现代药理研究进展[J]. 广东化工, 2017, 44(10): 89-90. 
  [5] 季晓杭. 左金丸古今文献研究及临床应用探讨[D]. 南京:南京中医大学, 2017. 
  [6] 陈文文, 过林, 贺敏, 等. UPLC-DAD/Q-TOF-MS法分析左金丸化学成分[J]. 中成药, 2017, 39(11): 2412-2414. 
  [7] 何丽仙, 黄忠京, 谭倪, 等. 黄连吴茱萸单煎后配伍沉淀物的化学成分研究[J]. 中草药, 2007, 38(4): 515-516. 
  [8] 梁垿. 现代分析方法在中药复方质量控制及物质基础研究中的应用[D]. 上海: 第二军医大学, 2010.
  [9] 程丹红, 赵艳玲, 杨宏博, 等. 左金丸及类方的体外溶出行为研究[J]. 中成药, 2010, 32(11): 1895-1898. 
  [10] 杨红武, 史自东, 游窑生. 左金片与左金丸溶出度的比较[J]. 湖北中医杂志, 2005, 27(8): 51-53. 
  [11] 王向娟, 干红女. HPLC法测定左金丸中四种活性成分的含量研究[J]. 浙江中医杂志, 2016, 51(7): 539-540. 
  [12] 邓桂明, 王朝润, 张鹤鸣, 等. 左金丸及类方的HPLC指纹图谱研究[J]. 华南师范大学学报(自然科学版), 2012, 44(2): 80-84. 
  [13] 高祖新. 医药数理统计方法(第五版)[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2011.