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复方甘草口服溶液制备工艺改进

作者:www.jiaoshilw.com 更新时间:2018/10/12 13:09:58

 復方甘草口服溶液,曾用名复方甘草合剂,又名棕色合剂(brown mixture),为黏膜保护性镇咳药,能减轻咽部黏膜的刺激,临床上用于治疗上呼吸道感染、支气管炎以及感冒引起的咳嗽和咯痰不爽。其处方中包含甘草流浸膏、甘油、复方樟脑酊、愈创木酚甘油醚等成分[1]。处方中的复方樟脑酊(含吗啡)为制剂核心成分之一。吗啡具有还原性,可生成伪吗啡和N-氧化吗啡。因此,制剂中吗啡含量在有效贮存期间能被空气氧化下降到不合格范围内,导致产品不合格[2]。处方中的甘草流浸膏为另一核心成分,其中的甘草甜素具有良好的解毒作用,当pH较低时,甘草酸会以沉淀析出影响产品质量[3]。有关复方甘草口服溶液制备工艺的研究较多,如,通过工艺控制,并加入亚硫酸钠作为稳定剂以提高产品质量[4],以无水亚硫酸钠和枸橼酸钠作为抗氧剂和抗氧增效剂[5],以维生素C为稳定剂[6],添加稳定剂亚硫酸钠、 EDTA和增溶剂吐温-80[7];通过改进处方工艺,以改善口感或药液性状等[8]。按现行质量标准[1],该产品久置偶有沉淀,并要求在遮光,密封,阴凉干燥处保存。现有技术生产的复方甘草口服溶液存在pH容易下降,易产生沉淀的问题。不同厂家生产的复方甘草口服溶液在成分上存在一定差异,质量也不同[9]。本实验在不改变复方樟脑酊处方工艺的条件下,改善工艺过程,得到质量更为稳定的复方甘草口服溶液。 
  1 材料与方法 
  1.1 材料 
  甘草流浸膏(宝鸡金森制药有限公司);苯甲酸(武汉有机实业有限公司);樟脑(苏州合成化工有限公司);八角茴香油(广西南宁百会药业集团有限公司);阿片酊(东北制药集团沈阳第一制药有限公司);愈创甘油醚(浙江尖峰海洲制药有限公司);滑石粉(桂林桂广滑石开发有限公司);无水亚硫酸钠(湖南尔康制药股份有限公司);甘油(南昌白云药业有限公司);乙醇(太仓新太酒精有限公司);口服液体药用聚酯瓶(厦门新星包装有限公司)。所用材料皆为药用级。 
  1.2 制备方法 
  1.2.1 复方樟脑酊的制备 
  取处方量的苯甲酸、樟脑、八角茴香油,用56%乙醇溶解后,缓缓加入阿片酊与56%乙醇适量,搅匀,过滤,即得。 
  1.2.2 复方甘草口服溶液的制备 
  将纯化水加热煮沸,再投入无水亚硫酸钠,搅拌,使之溶解。 
  按处方量加入甘草流浸膏、无水亚硫酸钠溶液,再将滑石粉直接投入稀释槽内,加煮沸冷却纯化水定容至总配制量的50%,用浓氨溶液调节pH为8~9,静置48 h以上(不超过120 h),过滤。向滤液中加入处方量的愈创木酚甘油醚、甘油、复方樟脑酊、纯化水,搅拌1 h,即得。1.3 质量检查 
  依据《中华人民共和国药典》(2015年版二部)中的方法[1],检验所得3批药品的质量,包括:性状(棕色或棕黑色液体);鉴别(用薄层色谱法检测吗啡,用高效液相色谱检测愈创甘油醚、甘草酸);检查(pH及口服溶液剂制剂规定)和含量测定(高效液相色谱检测吗啡、愈创甘油醚、甘草酸含量)。 
  1.4 稳定性实验 
  依据《中华人民共和国药典》(2015年版二部)中的方法,所得上述批次制剂,按市售包装,180 ml/瓶,放入恒温、恒湿培养箱中30个月,培养箱温度25 ℃,相对湿度50%~70%。分别监测0月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月、30个月产品的性状、pH和含量(吗啡、愈创甘油醚、甘草酸)。 
  2 结果 
  长期稳定性考察结果表明,3批复方甘草口服溶液在常温、遮光、密封的条件下储存30个月,各项指标均符合质量标准(表1),且无沉淀产生。  
  3 討论 
  本方法以滑石粉为助滤剂,首先配制了含有稳定剂无水亚硫酸钠,pH为8~9的甘草流浸膏稀释液,进而制得的复方甘草口服溶液符合药典质量标准,并能有效防止吗啡氧化而导致的含量下降,pH稳定,放置过程中无沉淀产生。经实验证明,该工艺方法简单而稳定,适合大规模生产。 
  参考文献 
  [1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2015年版(二部)[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2015: 795-796. 
  [2] 秦庆芳, 林华, 廖艺. 31批复方甘草口服溶液的质量考察[J]. 中国药房, 2008, 19(9): 689-691. 
  [3] 章国钧, 邱在峰, 边友珍. 上海市医院制剂手册 [M]. 3版.上海: 上海科学技术出版社, 1995: 37. 
  [4] 福州海王金象中药制剂有限公司. 复方甘草口服溶液制备工艺: 中国, CN201210243511.7[P]. 2012-10-24. 
  [5] 马应龙药业集团股份有限公司. 一种含抗氧剂的复方甘草口服溶液: 中国, CN201310125517.9[P]. 2013-06-26. 
  [6] 北京海德润制药有限公司. 一种高稳定性复方甘草口服溶液及其制备方法: 中国, CN201510097350.9[P]. 2015-05- 27. 
  [7] 李海兵, 谢彦兵, 肖红兵, 等. 复方甘草口服溶液制备的工艺改进[J]. 国际药学研究杂志, 2017, 44(6): 660-662. 
  [8] 谢彦兵, 李海兵, 艾凌艳, 等. 复方甘草口服溶液的制备工艺改进[J]. 国际药学研究杂志, 2015, 42(1): 112-114. 
  [9] 粱兰, 何青, 陈振强, 等. 基于透射光谱成像法的复方甘草合剂质量评价研究[J]. 内蒙古中医药, 2017, 36(12): 139, 141.