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自制和原研地氯雷他定片溶出曲线的比较和评价

作者:www.jiaoshilw.com 更新时间:2018/10/12 13:10:18

1.3.2 线性关系测定 
  称取地氯雷他定标准品适量,用0.1 mol/L盐酸溶液溶解,配制成20.0 mg/ml浓溶液,然后系列稀释成1.0、4.0、7.0、10.0和12.0 mg/ml的溶液,按色谱条件进样,计算浓度和峰面积的线性回归[4]。 
  1.3.3 精密度试验 
  取上述1.0和12.0 mg/ml地氯雷他定的溶液(相当于溶出量的10%和120%),按色谱条件分别进样6次,记录峰面积,计算得到RSD值[4]。 
  1.3.4 加样回收率试验 
  称取地氯雷他定原料药50 mg,先用少量乙腈溶解,配成0.25 mg/ml的浓溶液,量取一定体积的浓溶液,按处方比例加入一定量空白辅料,再用水依次稀释成0.001、0.005、0.01和0.012 mg/ml的溶液,取续滤液,作为回收率10%、50%、100%和120%的供试溶液,平行操作3份。再称取地氯雷他定对照品适量,制得浓度为0.01 mg/ml的对照溶液,按色谱条件进样,记录峰面积,计算回收率[4]。 
  1.3.5 溶解度测定 
  根据美国药典附录中关于缓冲液配制一章的方法[5],配成pH 1.0、pH 2.0、pH 3.0、pH 4.0、pH 4.5、pH 5.1、 pH 6.0、pH 6.8、pH 7.0和pH 8.0的介质适量,备用。 
  取过量的地氯雷他定原料药,研细,置11支具塞试管中,其中10支分别加入适量的上述10种溶出介质,1支加入适量水,都放入摇瓶柜内,置37 ℃水浴振荡过夜,使它们形成饱和溶液,滤过,取续滤液待用[6]。 
  精密称取地氯雷他定对照品适量,以0.1 mol/L盐酸溶解,配制成0.01 mg/ml的对照溶液。取一定体积的上述11种过饱和溶液的续滤液,用0.1 mol/L盐酸稀释至一定浓度,制成供试溶液。按色谱条件进样,记录色谱峰面积,计算地氯雷他定在每种溶剂下的溶解度[6]。 
  1.3.6 地氯雷他定在溶出介质中的稳定性 
  称取地氯雷他定原料药适量,分别用pH 1.0,pH 4.5,pH 6.8的溶液适量和水(在水里主药难溶,先加入少量乙腈)充分溶解,用相关介质稀释成0.01 mg/ml的供试溶液。于0、1、2、4、6、8 h各时间点,按色谱条件进样,测定峰面积,计算RSD[6]。 
  1.3.7 溶出度测定法 
  取原研和自制样品各12片,按照中国药典溶出度测定第二法(桨法)操作[7]。杯内温度37.0 ℃,水浴温度37.2 ℃,溶剂500 ml,转速为50 r/min,轴延迟转动时间3 s。取样体积3 ml,取样前润洗管路体积5 ml,取样后排空管路体积5 ml,取样针前端弃去体积1 ml,溶媒回补体积4 ml。在5、10、15、20、30、45、90、120 min取样,以后每隔1 h采样,pH 1.0的介质测定时间不超过2 h,其他介质也在6 h内。连续两点溶出量均达85%以上,且差值在5%以内,实验即截止[8]。 
  精密称取地氯雷他定对照品适量,先以适量0.1 mol/L盐酸溶解,再分别用4种介质稀释至0.01 mg/ml作为对照溶液。取各个时间点采集的溶液,滤过,取续滤液作为供试溶液。按色谱条件进样,计算出各个时间点的溶出量,绘制溶出曲线[9]。 
  2 结果 
  2.1 方法学验证 
  计算得到线性方程:Y=18 082X-0.215 7,R2=0.999 7,表明地氯雷他定在溶出量的10%~120%的范围内线性关系良好。RSD值为0.57%和0.31%,精密度良好。加样回收率良好,可用于溶出曲线的测定(表1)。  
  2.2 溶解度的变化 
  pH-溶解度曲线见图1。选取的溶出介质都符合漏槽条件,根據曲线图所示和有关文献[10],以pH 1.0,pH 4.5,pH 6.8和水作为介质是适宜的。  
  2.3 稳定性 
  8 h内,地氯雷他定在上述介质中的稳定性良好,适用于溶出曲线的测定(表2)。  
  2.4 溶出曲线相似性比较 
  自制和原研片剂在4种溶出介质中的累积溶出曲线见图2。  
  经计算,所有溶出曲线各个时间点的RSD值都符合规定。原研片和自制片在pH 1.0的介质里,15 min内的溶出度均大于85%,无需计算f2值。在pH 4.5的介质下,30 min后进入平台期,f2值为69。在pH 6.8的介质下,90 min后进入平台期,f2值为58,在水为介质下180 min后进入平台期,f2值为77。 
  3 讨论 
  根据溶出曲线相似性的比较的有关规定,采用非模型依赖法中的相似因子(f2)法进行比较[11]。 
  本试验通过方法学验证,四组溶液的稳定性都很好,各自的溶出速度也与pH-溶解度曲线相符。原研片和自制片在pH 1.0的介质里,属于快速溶出,即判为溶出行为相似,自制样品在5到10 min时溶出较原研片快一些。在pH 4.5和pH 6.8的介质下溶出较慢,两者的f2值都大于50,认为他们的溶出曲线相似。在水为介质下溶出最慢,但仍能在6 h内结束,f2值也符合规定,曲线相似[11]。 我们认为地氯雷他定自制片与原研片的体外释放行为一致,本批自制片的质量初步达到要求。为了深入比对,我们将对连续三批量产规模的样品进行测定,并继续考察它们在加速和长期条件下,体外释放行为的一致性,进一步完成国家对一致性研究所规定的其他评价项目,为不断提高国产药品的质量而努力。 
  参考文献 
  [1] 地氯雷他定片(恩理思)说明书[EB/OL]. [2018-04-05]. https://www.jianke.com/product/24199.html. 
  [2] 李勇, 陈勇, 杜斌, 等. 替莫唑胺胶囊的溶出曲线和稳定性比较[J]. 上海医药, 2015, 36(19): 76-79. 
  [3] 国家食品药品监督管理总局. 地氯雷他定片[EB/OL].(2005-05-09)[2018-04-05]. http://www.drugfuture.com/ standard/CN/新药转正标准第60册/地氯雷他定片.pdf. 
  [4] 高永坚, 袁春平, 黄厚楷, 等. 自研硝苯地平缓释片与对照制剂体外释放度一致性评价[J]. 药物分析杂志, 2017, 37(2): 362-368. 
  [5] 美国药典委员会. Second Supplement to USP35-NF30, Buffer solutions/Solutions[EB/OL]. [2018-04-05]: https:// wenku.baidu.com/view/f0f7f10991c69ec3d5bbfd0a79563 c1ec5dad707.html. 
  [6] 谢沐风. 如何测得原研品多条特征溶出曲线指导原则[EB/OL]. [2018-04-30]. https://wenku.baidu.com/view/ 233b40495727a5e9856a61e8. html. 
  [7] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2015年版四部[M].北京:中国医药科技出版社, 2015: 121-124. 
  [8] 国家食品药品监督管理总局. 總局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告(2016年第61号)[EB/OL]. (2016-03-18) [2018-04-05]. http://samr. cfda.gov.cn/WS01/CL0087/147583.html. 
  [9] 商鼎. 阿奇霉素片的溶出度研究[J]. 上海医药, 2017, 38(13): 63-66. 
  [10] 日本PMDA药品数据库. 医药品IF文件(地氯雷他定片5 mg)[EB/OL]. [2018-04-05]. https://db.yaozh.com/pmda?na me=&date=&name=&classificationcode=&jan=&company=&cname=地氯雷他定.
  [11] 孙蓉, 李丁, 康巍, 等. 酒石酸美托洛尔片溶出曲线的测定和评价[J]. 上海医药, 2017, 38(1): 72-75.